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生物物理所机械力敏感通道的机械耦合机制研究取得新成果

生物物理所机械力敏感通道的机械耦合机制研究取得新成果

  8月10日,《美国国家科学院院刊》(PNAS)在线发表了中国科学院生物物理研究所柳振峰课题组关于机械力敏感通道MscL机械耦合机制的研究成果。

  机械力感应现象在动植物和微生物中普遍存在。机械力信号的感应过程是由细胞膜上的机械力敏感通道来介导的。高通量机械力敏感通道 (Mechanosensitive Channel of Large Conductance, MscL)是微生物感应细胞膜张力的一类通道膜蛋白,帮助细胞稳定其内外的渗透压平衡,对细菌等微生物适应多变的环境起重要的作用。近年来的研究发现,MscL可以为抗生素药物提供进入细菌细胞的通道,被认为是抗生素药物的作用靶点,并可被改造为光控纳米阀门用于释放脂质体包裹的药物分子,具有潜在的应用价值。在基础研究方面,MscL被认为是研究机械力信号跨膜传递的理想模式分子,其在感应膜张力过程中的构象变化原理还有待于通过结构生物学方法来阐明。

  柳振峰课题组首次解析了来自同一物种的分别处于关闭态和扩展态两种截然不同构象状态的产甲烷古菌Methanosarcina acetivorans MscL(MaMscL)的晶体结构。通过深入分析这两个结构的差异,研究人员腾讯分分彩发现了MscL构象变化的规律,并进一步用几何学分析方法模拟出该通道在两种状态之间转换的构象变化原理。研究发现,MscL在扩展过程中其跨膜螺旋发生大幅度的倾斜,运动模式类似于光圈开放的过程,而跨膜螺旋与N-末端螺旋之间的动态变化则类似于雨伞打开的过程。在该通道扩展过程中,其各个部件紧密耦联,互相联动,以实现在不同亚基间同步发生构象变化的效果。在膜蛋白结晶方法探索方面,通过广泛寻找不同类型多聚态水溶性蛋白与不同物种来源MscL同源蛋白之间的组合,课题组发现了一种五聚态核黄素合成酶MjRS在和MaMscL融合后能够促进其结晶,并且融合蛋白在不同去污剂条件下能够被捕捉到两种不同的构象状态。该方法不仅解决了MscL难以形成有序三维晶体的问题,还将为研究其他具有重要功能的多聚体真核通道膜蛋白的不同构象态结构提供具有启示性的解决方案。

  该项研究得到了科技部973计划、中科院战略性先导科技专项的资助以及中科院135计划项目和“优秀博士学位论文获得者科研启动专项资金”的经费支持。课题负责人和论文通讯作者柳振峰为中组部“青年千人计划”的首批入选者,在该计划的支持下组织和开展研究。论文第一作者李婕(博士研究生)负责实施论文中涉及分子生物学、生物化学和结晶、数据收集、结构解析和分析总结等一系列的工作。郭建立博士和欧晓敏,以及浙江大学医学院教授李月舟和章明锋参与了该项研究中腾讯分分彩涉及单通道电生理数据的记录和分析工作。晶体衍射数据收集于上海光源BL17U线站和光子工厂BL17A线站,生物物理所孙坚原课题组为本项研究提供了单通道电生理研究设备的支持。

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  图注:处于关闭态和扩展态的MaMscL的三维结构。彩色飘带:关闭态MaMscL结构(左图)和扩展态MaMscL结构(右图);银色为用于辅助MaMscL结晶的融合蛋白MjRS。